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出品丨虎嗅醫療組

作者丨華北佛樓蜜

題圖丨《忘不了餐廳》第一季

當你在百度貼吧上打開“老年癡呆吧”，你似乎在邁進一條黑暗籠罩的幽僻甬道，以現實之名卻絕望的低于生活的點滴歲月，是組成這條甬道的每一塊地磚。

那里的人們似乎是分裂的，他們從未放棄希望，也在反復默念著絕望。因為他們的親人患上了“老年癡呆”，一個在中文體系里稍顯諷刺的名字，醫學上它被稱為阿爾茲海默?。ˋD）。

發帖人們的訴求往往十分簡單直白，就像“在低處渴望開出一朵花”，它不再是網絡上吟誦愛情的低姿態情景的名言警句，而是只想簡單活下去的希冀。

對于絕大多數普通人而言，老年癡呆離日常生活有些遙遠，但群體性的失語在洪流里禁不起半點捶打，給予他們最大幫助和希望的卻是那些看起來有些冰冷的企業機器，被關上資本頭銜的“藥廠們”。

藥廠之一，渤?。˙iogen）的阿爾茲海默癥治療藥物獲批的消息剛剛退去，這攤死水終于等來了屬于自己的石頭，漣漪擴散，另一個藥廠禮來（Eli Lilly）也不甘示弱的向前走了一小步。

近日，禮來公司宣布，其在研阿爾茨海默病抗體療法donanemab獲得美國FDA授予的突破性療法認定。同時，他們計劃在今年晚些時候，使用加速批準通道，向FDA遞交donanemab的生物制品許可申請（BLA）。

消息不脛而走，禮來公司的股票攀升7.3%，市值增加152億美元。北美分析師給出預測，一旦donanemab單抗將獲得批準，禮來將進入十億美元的賣家俱樂部。

就這樣，禮來和渤健的競爭正式走上臺面，另一個藥企不愿缺席這場關乎患者生存的競速之戰，百時美施貴寶（BMS）宣布開始布局AD治療，收購了一款抗體藥物“PRX005”。

國外三巨頭齊入局，國內的齒輪應聲運轉。

6月29日，我國藥企先聲藥業宣布與德國Vivoryon公司達成合作，在大中華區開發和商業化靶向神經毒性淀粉樣蛋白N3pE（pGlu-Aβ）的阿爾茨海默病治療藥物。

自此，先聲藥業成為阿爾茨海默病這一巨大市場的另一個入局者。隨后，先聲藥業股價繼續走強，盤中一度漲超6%至14.08港元，再創上市新高，市值超360億港元，自5月中旬低位至今，累漲超80%

資本看似無情，但疾病給他們罩上一層淺淺的光暈，背后是對失語群體的集體關懷，也是AD藥物的商業化熱潮來臨的前奏，聲量宏大，無關地域，鳴鐘而至。

腦海中的橡皮擦

阿爾茨海默病是一種漸進式疾病，它奪去了患者的記憶和認知能力。在電影創作中，它被比喻為“腦海中的橡皮擦”，吞噬記憶，抹去回憶。

據美國疾病控制和預防中心稱，美國大約有600萬人患有阿爾茨海默氏癥。而更直觀的數據表明，每10個老人中，就有一名“老年癡呆”患者。

過去，它不被認為是一種疾病，而是人老了之后自然而然會面對的情況，一旦生理衰老發生，一切的退化仿佛就有了站得住腳的理由。

在現實生活中，這種退化表現為忘記回家的路而走失，忘記相識多年的老友，忘記自己的孩子究竟是誰，忘記曾經做過的事，忘記年輕時閱讀過、并被打動的文字。最后，老人們忘了如何生活，生活將他們隔離排外，他們活成了一座孤島。

患病親友的“不解”，圖源：《忘不了餐廳》第一季

很少有藥物被批準用于治療這種疾病，多年來，研究人員一直在努力尋找有效的治療方法，但反復的失敗讓越來越多公司放棄努力。在遇到令人失望的試驗結果后，上文的Biogen公司也曾結束探索，在仔細研究了數據后才恢復了研發項目。

一切的原因始于阿爾茲海默病的成因至今未明。摸著石頭過河讓阿爾茨海默癥臨床尚缺乏有效的治療方法，唯一可用的治療方法是試圖恢復大腦中神經遞質水平的藥物。

研究表明, 阿爾茨海默病與多種中樞神經遞質如乙酰膽堿（acety lcho line, ACh）、5-羥色胺、多巴胺、興奮性氨基酸等的異常有關, 其中膽堿能神經系統功能缺陷尤為突出。這類藥物只能對癥治療，并且最多只有適度的效果，無法減緩記憶和認知衰退這一過程。簡單來說，只能維持。

從1998年-2017年，全球有146個阿爾茨海默病藥物在臨床研發中心遭遇失敗，40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。全球各大制藥公司在過去的20多年里，相繼投入數千億美元研發新的阿爾茨海默病治療藥物，320余個進入臨床研究的藥物已宣告失敗。

折戟似乎成了常態，就算是大藥廠也無法跳出失敗魔咒的怪圈。例如，全球最大制藥商輝瑞（Pfizer）就曾對外宣稱，由于研發成本高昂且療效較差，將不再嘗試研發治療阿爾茨海默癥和帕金森癥的新藥，受這一決定影響，輝瑞裁員近300人。

渤健藥物的獲批打破了這一僵局，齒輪重新運轉，拉動著國內外的藥企的腳步。

中美藥廠，萬箭齊發

FDA說，渤健開發的單抗藥物Aduhelm是全球首個能減緩認知退化的藥物，因為它的主要作用部位在Tau蛋白上，它能減少淀粉樣蛋白，但獲批之路也飽受爭議。

Tau蛋白是一種結合蛋白，以往的臨床前研究顯示，致病Tau蛋白能夠在神經細胞之間傳播。在老年癡呆患者的大腦中，Tau蛋白聚集和超磷酸化產生的病理性神經原纖維纏結是患者大腦內的標志性特征之一。

Tau蛋白的病理學特征與患者的神經變性、認知障礙具有很強的相關性，這讓它成為了AD藥物開發的重要靶點。

可以把Tau蛋白理解成患病老人們的腦子里出現了“雜質”，這些雜質會蠶食大腦，終結記憶。

有了FDA的官方認證，基于這一原理，藥廠們紛至沓來。

禮來的藥物“Donanemab”是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結合的單克隆抗體。它能夠與AD患者大腦中淀粉樣蛋白沉積中的β淀粉樣蛋白結合，從而促進患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的清除。目的明確，也是把“雜質”清除干凈。

今年1月，禮來公司表示，在一項小型的中期試驗中，使用Donanemab單抗18個月后，接受治療的受試者的記憶力衰退和日常生活能力下降水平減緩了32%。

但需要提出的是，禮來和渤健的“藥物”叫做單抗（單克隆抗體），它與我們日常認知中的藥有很大的差異，它不是一個小藥片或者膠囊，而是需要定期注射的藥液。對于患者來說，肯定不如一個小膠囊方便。

我國的藥廠先聲藥業看到了這一改進空間，先聲藥業與德國專注于開發小分子創新藥的生物技術公司Vivoryon 合作開發一款靶向神經毒性淀粉樣蛋白 N3pE (pGlu-Aβ) 的阿爾茨海默病治療藥物。

它是一個小分子藥物，是一個化合物，因此可以被做成日常生活中的小藥片，患者可以通過日常服藥來治療病癥。

這個“小藥片”的功效和渤健、禮來的藥物作用類似，都是清除患者鬧腦中的雜質。

其實，早在先聲之前，2019年我國曾上市了一款“頗具爭議”的藥物——“九期一”（GV-971），學名甘露特鈉，是一款用于治療輕度至中度阿爾茨海默病的藥品，被稱為中國第一款治療阿爾茨海默癥的原創新藥。

但它亦引起了不少質疑，包括研發單位上海綠谷制藥曾虛假宣傳、販賣假藥、研發者耿美玉疑似論文造假等。藥品上市后，學界曾圍繞其臨床試驗等方面進行了熱烈爭論。

官方透露971提取自鵝掌菜，是一種寡糖。其“作用機理”至今不明，發明者提出了分解Aβ蛋白塊、消炎、進入神經細胞和各種蛋白質結合、影響腸道菌群等截然不同的解釋。今年4月，美國FDA批準了971膠囊國際多中心的III期臨床研究，期望能夠補充驗證該藥物的有效性和安全性。

不明朗的效果和原理也讓971的銷售之路受阻，2020年參與醫保談判的971并未出現在醫保名單中，具體原因綠谷藥業并未做出解釋。

即便如此，阿爾茲海默癥藥物研發熱潮再次興起已經是不爭的事實，這是一場比賽，表面上，是一場中美齊發的競速賽，但本質上是應對阿爾茲海默病的接力賽，從失敗的上一棒接棒再出發，為了更多老人和“老年癡呆吧”里的那些失去希望的人兒們。

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原標題：《沒人比藥廠更想結束“老年癡呆”的苦》

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