原創 Veronica 神經現實 

文獻：Ahmadlou, Mehran, et al. "A cell type–specific cortico-subcortical brain circuit for investigatory and novelty-seeking behavior." Science 372.6543 (2021).

DOI：http://doi.org/10.1126/science.abe9681

作者：Veronica | 封面：Yukai Du

喬布斯老爺子生前告訴過我們，做人要stay hungry，意即要始終保持求知若渴的好奇心。但說出來你可能不信，其實好奇心和吃喝拉撒睡一樣，都屬于動物的本能行為。很多時候，我們對新事物好奇也并不是為了追求它帶來的獎勵，有時候只是單純地想了解而已。比如科學研究就向來如此，科學家們并不是奔著拿諾貝爾獎金去做研究的（當然如果有就最好～），他們只是跟隨強烈的好奇心，一步步探索人類知識的邊界。

小鼠也是一種好奇的生物，雖然它們眼神差，但碰到新東西也一定要聞聞摸摸，或許還會拽過來咬一口試試。一直以來科學家都認為小鼠的好奇心是一種捕食、覓食、吃東西行為（hunting，foraging，eating behavior），沒什么值得大驚小怪的。但事實果真如此嗎？最近來自倫敦大學學院的一項研究表明，小鼠的好奇心不同于捕食、覓食或吃東西，它們其實跟人類一樣，對新事物有單純的探索欲望，而這個欲望中心來自丘腦的未知核內側（medial zona incerta，ZIm）。

科學家給小鼠設置了一個自由二選一測試（free-access double-choice test，FADC），讓小鼠自由探索一個新物體或者一個熟悉物體。和預想的一樣，小鼠對新物體的好奇心遠大于熟悉物體，它們不僅會簡單地接近和聞一聞（淺層探索），還會再進一步的拽一拽和咬一口（深層探索），而且小鼠對新物體的探索程度遠比熟悉物體深入。接著，研究人員用鈣信號成像技術檢測小鼠在面對新物體時ZIm區域的神經元放電活性，他們發現，小鼠ZIm區域一群表達GAD2+的抑制性神經元（ZImGAD2）在探索新事物時放電程度大大提高了，而在它與食物互動的時候（此時小鼠的動作與探索行為相似）反應卻很弱。如果用光遺傳方法激活ZImGAD2神經元，則發現小鼠對新物體的探索行為和深度都顯著增加。這些實驗說明，ZImGAD2神經元能編碼小鼠對新事物的探索行為。

- Ahmadlou et al., Science -

由于ZIm在過去的研究中被報道與捕食有關，那么ZImGAD2激活到底是促進了對新物體的探索，還是單純的促進了捕食呢？為了弄清楚這個問題，研究人員一口氣做了四組FADC實驗：1）兩個物體的其中一個換成了熟悉的食物，另一個依然是新物體；2）兩個物體的其中一個為熟悉的蟋蟀，另一個為與蟋蟀同步運動的新物體；3）兩個物體的其中一個為活動的熟悉物體，另一個為靜止的新物體；4）兩個物體的其中一個為熟悉的蟋蟀尸體，另一個為靜止的新物體。結果他們發現，一旦激活了ZImGAD2，無論是食物還是蟋蟀，管它是活的還是死的，只要是熟悉的物體都通通無法打動小鼠芳心了，它只對新物體情有獨鐘。值得注意的是，不僅僅是對新物體，小鼠對新伙伴的探索也同樣受ZImGAD2控制，如果用光遺傳技術分別激活或抑制ZImGAD2神經元，小鼠對新伙伴的探索行為和探索深度也相應的增加或減少了。這個結果除了證明小鼠是喜新厭舊的“花心大蘿卜”之外，也意味著ZIm控制著小鼠對新事物、新伙伴的探索，而不是簡單的捕食、覓食行為。

那么ZImGAD2上下游的調控通路各自為何呢？研究人員采用病毒示蹤技術找到了ZIm的上下游投射區域。他們發現ZImGAD2的上游是前邊緣皮質（prelimbic cortex，PL），如果激活PL→ZIm通路，則發現ZIm的放電頻率變高了，覺醒水平也隨之升高。而如果抑制掉PL→ZIm通路，則發現小鼠對事物和對小伙伴的探索行為都大大減少，也就是說，PL對ZIm可能釋放了探索動力的信號，這對激發探索行為是至關重要的。不僅如此，研究人員還發現ZImGAD2的下游投射到了中腦導水管周圍灰質側面部分（lateral periaqueductal gray，lPAG），如果激活ZIm→lPAG通路，則會大大提高小鼠對新物體和小伙伴的探索行為。

最后，研究人員將ZIm抑制性神經元繼續細分，試圖找出具體哪一種抑制性神經元亞型導致了小鼠的探索行為。他們最終將目光鎖定在表達tachykinin1（TAC1）的神經元上，這類神經元與其他抑制性神經元比如SST+、PV+并不同類。而且相比于ZI的頭部和尾部區域，TAC1+神經元在ZIm區域表達量更高。果然，如果用光遺傳技術特異性激活TAC1+細胞，就能大大增加小鼠對新物體、新伙伴的探索行為和深度，而激活其他抑制性神經元則沒有明顯反應。相反的如果抑制掉TAC1+神經元，小鼠的探索行為也被抑制了，這說明TAC1+神經元很可能是指揮小鼠探索行為的“幕后黑手”。

- Ahmadlou et al., Science -

說來很有意思，zona incerta的拉丁文意思是“不確定的區域”，當時發現這個腦區的科學家Auguste Forel原話是“對于這個腦區，沒有任何定論可說（a region of which nothing certain can be said）”。由于所知甚少，這個腦區當時甚至都沒有被寫進教科書。而今天本項研究告訴我們，ZI腦區恰恰是為了探究未知而存在的：一個不確定的區域負責探索未知，ZI真是恰如其名呀。