國內企業有望在第三代EGFR藥物上突破

中國的房產中介代表人物左暉走了，得的是肺癌。

離世一周前，左暉剛登頂房地產首富，而他查出肺癌則已經有7年。這些年以來，他先是切除了三分之一的肺，又做了化療，還遠赴美國嘗試了細胞療法。

肺癌是最可怕的腫瘤。據世衛組織國際癌癥研究機構發出數據顯示：2020年，全球肺癌新發病例高達220萬例，死亡71萬人。在中國，肺癌是第一大健康殺手，肺癌新發病例多達82萬例。

就算擁有2200億的身價，左暉依然沒能治好自己的肺癌。在國內外的肺癌治療指南里，并沒有把CAR-T等細胞治療寫入其中。多位國內肺癌治療領域權威專家表示，雖然不清楚左暉的具體治療過程，但有7年生存期，已經算是治療得相當好。

左暉的肺癌七年生存期，應當主要歸功于常規的治療手段，包括手術切除、術后輔助治療、放化療、靶向治療以及免疫治療等。正是各種精準治療手段的進步、不斷涌現的靶向藥，共同助推了肺癌患者生存期的延長。

在肺癌中的基因突變非常多。最常見、最受關注的是EGFR敏感突變，也是靶向藥中發展最快、應對藥物最多的突變之一。

EGFR是非小細胞肺癌（NSCLC）、特別是東亞肺腺癌患者中突變概率最高的靶點，約30%~40%的亞洲NSCLC患者攜帶EGFR突變。

國家癌癥中心公布的《2019年全國癌癥報告》顯示， 2003至2013年這十年間，肺癌總體死亡率每年下降了3.3%；在2013-2016年，每年下降了6.7%，這意味著肺癌患者整體的生存期正得到越來越明顯的延長。幾類針對EGFR靶點的靶向藥物陸續上市，對提高肺癌患者生存期功不可沒。

01肺癌突變治療，沒有想象中那么有效？

肺癌主要分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中約80%為NSCLC，這意味著EGFR的相關藥物可以拯救更多的人。使用對應的靶向藥物治療攜帶基因突變的非小細胞肺癌，有效率在70%以上，控制腫瘤的時間是化療藥的兩倍。

圖 | EGFR結構及激活機制示意圖

EGFR（表皮生長因子受體：EGFR-Epidermal growth factor receptor)是人體細胞內非常重要的一個基因，控制著許多細胞的生長、增殖和分化，比如傷口愈合就需要它。

在正常情況下，EGFR的功能是短暫的，行使完畢后就會被關閉。但是，在一些肺癌細胞當中，EGFR基因突變了，導致它不能被正常關閉，反而無休止地刺激細胞生長，最終導致癌癥的發生。

EGFR-TKI靶向藥，即表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠阻斷EGFR信號通路向下游傳導，阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，達到抗腫瘤的目的。

圖 |肺癌各靶點比例

在一般人心目中，容易得肺癌的是常年抽煙的男性。但其實肺癌EGFR突變的主流人群是：亞裔、女性、中年、無吸煙史、非小細胞腺癌。尤其是近些年，不抽煙女性肺癌患者人數在增加。

2003年5月，FDA加速審批通過第一個EGFR-TKI靶向藥物吉非替尼，也就是阿斯利康公司大名鼎鼎的“易瑞沙”。從這時算起，EGFR-TKI藥物也已經發展了18年。

但是“易瑞沙”一開始并沒有受到重視，2002年這個藥物先是在日本上市，2003年才在美國上市。上市之后，美國人才發現：阿斯利康可能在吹牛。

2004年12月17日，在一項1692例患者入組的臨床實驗中，“易瑞沙”和安慰劑相比，在提高患者總體生存期方面沒有表現出明顯的優勢。“易瑞沙”當年是通過FDA四大綠色通道之一的“加速審批”才進入美國市場的，一旦事后發現藥效不達標，FDA肯定要收回成命。

果然，2005年開始FDA不允許“易瑞沙”在新患者中使用，美國市場基本宣告結束。同年，阿斯利康自行撤回了“易瑞沙”在歐洲的上市申請。2011年阿斯利康主動宣布在美國市場將“易瑞沙”撤市。

02經歷三代藥物，為了破解耐藥難題

“易瑞沙”在美國上市的時候，還沒找到明確的靶點。

就在“易瑞沙”慘遭美國禁用的時候，日本科學家卻發現“易瑞沙”在某些特定人群，比如亞洲人群或者非吸煙者人群中表現良好，并且逐步發現這些人群EGFR基因變異的比例較高。

2009年，中國、日本、新加坡等9個亞洲國家和地區87個醫學中心在《新英格蘭醫學雜志》上聯合發表了“易瑞沙泛亞洲研究”報告，證明“易瑞沙”針對EGFR突變有更好的治療效果。

此后幾年，在幾次大規模的臨床試驗后，人們漸漸找到了“易瑞沙”的療效和EGFR的基因突變之間的關系。2009年，歐盟批準“易瑞沙”用于EGFR突變的非小細胞肺癌的各線治療；2015年，“易瑞沙”重回美國市場。

很快羅氏跟進，針對EGFR靶點推出了自己的“特羅凱”，通用名厄洛替尼。

但臨床研究很快發現，“易瑞沙”和“特羅凱”和后來貝達藥業的“凱美納”都有一個很大的問題，就是在服用一段時間之后會產生耐藥性。穩定的可能在1年左右出現，早的可能6個月就有耐藥了。

這是第一代EGFR靶向藥的通病。藥物會使患者出現T790M突變，因為這個突變的存在，藥物無法和靶點準確的結合，因此也就逐漸失去對癌細胞的殺傷作用。

第二代EGFR-TKI藥物很快研發出來，包括勃林格殷格翰的“吉泰瑞”（阿法替尼）和輝瑞的“多澤潤”（達克替尼）。

第二代藥物對癌細胞生長的抑制力更強，但負作用更大。而且第二代藥物依然不能完全克服T790M導致的耐藥問題。

科學家想明白了，要想提高EGFR靶向藥物的功效，必須要針對T790M突變進行治療，這才是有效的抗癌策略。因此全球范圍內第三代EGFR靶點的藥物，都集中在抗EGFR T790M的上面。

阿斯利康的研究最為迅速，2013年第三代EGFR藥物奧希替尼進入臨床，2015年11月份即在美國獲批上市，創下了美國FDA新藥審批速度的記錄。奧希替尼商品名“泰瑞沙”，是全球首個針對EGFR T790M突變的肺癌藥物。

03獨占中國市場，“印度藥”成救命稻草

中國在EGFR靶點的藥物上，很長一段時間都處于研發劣勢。

“易瑞沙”2005年獲批進入中國市場，但價格昂貴。當時國家發改委審核的藥價，易瑞沙每盒的價格為5500元，每盒10粒，患者每天費用高達550元，很多人都吃不起。

很多人是從“易瑞沙”開始才知道“印度仿制藥”這個說法的。因為印度無視全球專利體系，藥企能夠直接仿制還在專利保護期內的藥品，所以當時市面上有大量印度版“易瑞沙”出現，因為相對便宜，每粒價格在100元左右。

也是從那個時候起，國家藥監局口徑中的“假藥”第一次讓普通患者得到了實惠。

“假藥”的說法是1984年版《藥品管理法》中首次提出的，當時對假藥提出了兩類定義，一類是普通老百姓理解中的假藥，即“藥品中所含成分與標準規定不符，或者用非藥品冒充藥品”。另外一類，則是“以假藥論處”的情形，指“未取得批準文號”等情況。

隨著2001年中國加入WTO，《藥品管理法》也與時俱進做了修訂。既然“未取得批準文號”屬于按假藥論處，那么未經批準進口的，自然也是假藥。

作為假藥的印度版“易瑞沙”，在那個年代寬慰了很多患者家屬的心。但在國家層面，阿斯利康的原研藥才是唯一被支持的。上海市食藥監局甚至在2004年4月10日專門發布了用藥警示，指出印度版“易瑞沙”是個假藥。

專家紛紛出面，支持國家藥監局認定的正版“易瑞沙”，當時一位知名專家在媒體上發言：“找你的主觀意愿，申報援助計劃入組不是更好嗎？不希望我們的病人因為經濟因素，改成了這個版那個版的。”

如果不是因為經濟因素，誰會去改成“這個版那個版”？這一點專家沒有明確說。

當然，中國企業也在努力突破阿斯利康的技術壁壘。2011年8月，貝達藥業的“凱美納”正式被批準上市銷售。“凱美納”通用名為埃克替尼，是我國第一個擁有自主知識產權的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個上市的EGFR-TKI，打破了肺癌靶向治療長期被進口藥壟斷的局面。

可是國產版“易瑞沙”也不便宜。2012年2月10日《北京日報》報道：“‘凱美納’的上市使患者花費下降了三分之一。”

原本指望同款藥物沖擊阿斯利康的壟斷局面，只不過貝達藥業也要考慮研發成本等因素，國內患者依然沒有得到優惠，只能繼續吃“這個版那個版”。

04醫保強勢介入,改變EGFR競爭格局

一代EGFR靶向藥物里面，羅氏的“特羅凱”在國內一直沒有太高的聲量。

“特羅凱”分別于2004年11月和2005年9月在美國和歐洲通過審批，用于化療失敗后的非小細胞肺癌的二/三線治療，2007年在中國上市。雖然同為第一代EGFR藥物，但比起“易瑞沙”來，“特羅凱”并不出名。

整體上看，“易瑞沙”在亞洲和歐洲用得多，“特羅凱”在美國用得多。這兩種藥的臨床副作用相似，主要是皮疹，腹瀉和無食欲，這些副作用的根本原因都是因為藥物不僅抑制肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細胞的EGFR功能。

第二代EGFR藥物因為整體上沒有大的突破，因此國內市場并不出色。因此在2018年第三代藥物上市之前，國內市場上能打的也就只有“易瑞沙”和“凱美納”兩種。

2016年，醞釀了近5年的醫保準入價格談判正式施行，“易瑞沙”和“凱美納”都被納入談判范圍，最終分別降價54%和55%進入醫保，患者還能享受約70%左右的醫保報銷。兩款藥物的患者實際月費用降到3000元左右。

2018年，第二代的“吉泰瑞”也被納入國家醫保報銷目錄，患者一個月的費用大約為6000元。而“多澤潤”一直沒有進入國家醫保藥品目錄，對其在臨床上的使用帶來了一些影響。

2017年3月，第三代EGFR靶向藥物“泰瑞沙”在中國獲批上市，阿斯利康迅速把重心偏到三代藥物上。該藥當時獲批作為二線治療藥物，注冊審批周期僅有7個月，創造了進口藥上市速度的記錄，2019年又成為一線治療藥物。

2020年，“泰瑞沙”的全球銷售額為43.28億美元，銷售增幅高達36%，占到阿斯利康總營收的1/6，是公司賣得最好的品種。自然，阿斯利康很看重這款藥物在國內的銷售。

2018年第二批醫保價格談判中，“泰瑞沙”以三折不到的價格進入了醫保，2021年其一線治療EGFR突變的適應癥也被納入醫保。

和“易瑞沙”長期保持高冷不同，“泰瑞沙”一來就顯得很低調。這是因為十幾年前阿斯利康帶著“易瑞沙”來的時候，國內尚無競爭對手；而“泰瑞沙”還沒到中國，阿斯利康就嗅到了一絲殺氣。

從2017年開始，奧賽康、豪森、貝達等國內藥企就開始開發第三代EGFR藥物。阿斯利康知道自己的新藥無法保持多長的獨占局面，更何況，身后還有個醫保在督促著。

2020年3月18日，豪森的三代EGFR藥物阿美替尼率先突圍，獲批上市，成為全球第二個上市的第三代藥物。阿斯利康的“泰瑞沙”能否借助醫保在中國進一步放量，從此有了懸念。

在幾大藥企對于EGFR靶點的爭奪上，誰都不愿意落后。短期來看，似乎勃林格、輝瑞等二代藥物開發企業式微，但也不排除未來在第四代EGFR藥物上，這些企業后來崛起。

而對國內企業來說，貝達藥業、豪森藥業、奧賽康等要想打破國外壟斷，必須在品質和價格上具備雙重優勢，在沒有完備的產品組合基礎上，這也并不是一件容易的事情。EGFR靶點雖然看似研究的很成熟，但競爭尚未完全充分，還是很有看點的。

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文丨張鈴

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