【編者按】

一直以來，細菌與人類共同演化。在人類與致病菌之間，有一場由來已久的、不斷升級的“軍備競賽”。人類用抗生素來對抗致病菌，戰勝疾病；細菌則逐漸針對越來越多的抗生素發展出耐藥性。隨著細菌越來越快地對各種抗生素表現出耐藥性，我們正面臨一場難以想象的公共衛生危機。

《耐藥菌小史》是一部關于抗生素和耐藥菌之間漫長斗爭的簡明醫學史，對耐藥菌的崛起進行了追根溯源的深入觀察。本文摘編自該書第一章《我們的敵人是誰？》，由澎湃新聞經中信出版·鸚鵡螺授權發布。

細菌的存在時間遠超人類歷史，大約有35億年之久；它們的數量也比我們多，數不勝數。地球上細菌的數量比宇宙中星星的總數還要多，僅在人體內就有約40萬億。細菌生活的環境對其他生命形式來說太過惡劣：有一些細菌生活在美國黃石國家公園的地熱噴泉內，能夠忍受將近沸點的高溫；還有些細菌則在北冰洋冰層下半英里（約地下800米）處蓬勃生長。

細菌剛出現時的地球和現在看上去完全不同，因此細菌演化出令人印象深刻的能力，使得自己能夠克服困難并生存下去。考慮一下以下事實：細菌最初出現的時候，正是我們的星球上幾乎沒有氧氣的時候。當一些細菌開始釋放氧氣時，新的細菌演化出來，它們能夠更加有效地使用氧氣獲得優勢。

它們對優勢的追求（無論是留宿主一命，還是殺死宿主）從不間斷，也不可避免，甚至是達爾文式的追求。面對永無止境的生存和繁殖競爭，隨著時間推移，細菌演化出一套高度復雜、多層級的防御機制，與外界的威脅和侵略者斗爭。這種防御機制對我們有利，因為對我們有益的細菌會產生化學物質，幫助我們的免疫系統與感染對抗。這種機制不僅存在于腸道內，還在肺部以及大腦中運行。生活在我們腸道內的上百萬個細菌確保我們的消化功能正常，協助從食物中攝取營養物質。但是，“侵略者”也包括抗生素（抗生素的英文“antibiotics”來源于兩個單詞，意思很簡單，就是“抵抗微生物”），我們設計出抗生素，靶向殺死微小但強大的生命形式——抗生素能夠非常容易地傷害它們所定植的任何有機體。

我們可以將抗生素看作一種高度特異性武器，它靶向你身體內的致病菌，而不是其他細胞。抗生素是天然產生的，同時科學家也已進一步改良了這些“精密武器”，改良過程秉持著兩大目標：一是殺死有害細菌，二是阻止它們自我復制。實現其中任何一個目標，已經被有害細菌感染、罹患致命疾病的患者都會有更好的存活機會。

現在想想不斷演化的細菌防御機制，它威脅著當今療效最好的抗生素的使用前景。細菌最外層有一套防御系統——細胞壁，其功能好比重重戒備的城堡的城墻。在它后面有另一層墻壁，被稱為內膜。就像對著城堡嚴陣以待的軍隊那樣，意圖殺死細菌的抗生素可以試圖在防御性細胞壁和內膜上開洞，展開大規模的正面攻擊。有些抗生素可以阻止細菌建造完整的細胞壁。如果它無法破壞“墻壁”，或者無法阻止細菌建造細胞壁，抗生素就會選擇趁細菌不注意，潛行進入細菌內部深處。它們利用細菌的天然孔隙和開口進入，或者通過脂質包膜擴散到細菌內部。一旦打入細菌內部，抗生素就只有一個主要目標：攻擊細菌的命令和控制中心，即稱作擬核的復雜且形狀不規則區域。這一神經中心是細菌的“軟肋”。細菌進行復制和存儲信息的機器，也就是它的DNA（脫氧核糖酸），就在擬核區內。抗生素的準星正對這一區域。

在數百萬年的時間內，細菌系統不斷演化，以抵御試圖破壞其細胞壁的抗生素。細菌通過遺傳突變實現演化，其中一些突變是隨機的，另一些則通過其他外來細菌獲得。這些突變由親代細菌傳給它們的后代，賦予后代細菌抵御抗生素進攻的能力。

由突變提供的第一道防線強大得令人敬畏。任何對細菌構成威脅的抗生素都需要穿透這兩層障礙——細胞壁和細胞膜。讓我們以對萬古霉素有耐藥性的細菌為例，萬古霉素是抗生素的“最后一道防線”，這種抗生素被用來治療致命感染，比如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），這是醫院中最嚴重、最可怕的耐藥性感染之一。萬古霉素耐藥菌可以造出在結構上與這種藥物能夠識別的結構完全不同的細胞壁。結果會如何？萬古霉素撞上這面無法識別的新墻壁，反彈回去，從而無法完成它的工作。

細菌的細胞能夠收縮邊界，降低細胞壁的滲透性。如此一來，就可以阻止特定抗生素進入神經中心，或者嚴格限制其進入的數量。如果只有一小部分抗生素成功進入，抗生素殺死細菌或者阻止細菌復制的可能性就會小得多。

有效突破首道防線的抗生素，會面對第二道防線。細菌擁有最復雜的掃蕩和驅逐威脅機制之一。該機制要用到被科學家稱作“主動外排泵”的結構。這類外排泵的工作原理類似反向的真空吸塵器。這些微小的泵位于細胞膜上，它們把抗生素泵出細胞。在某些情況下，細菌DNA的特異突變能夠產生許多這類掃蕩抗生素的外排泵。

但是，外排泵并不是細菌的最后一道防線。如果抗生素逃過了外排泵，細菌還有類似大型切割刀一樣的酶，可以將抗生素分子割斷，讓它變得對細菌不再具有危害性。抗生素只有在自身完整的情況下才能發揮效果。最有名的“切割刀”是β–內酰胺酶。這種酶會攻擊并切割β–內酰胺類抗生素，而這類抗生素是最大、最廣泛使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生化合物都屬于這一家族，如果它們被切割成碎片，就失去了療效。

細菌防御機制還有另外一個策略：讓抗生素攜帶額外貨物，從而讓它失效。細菌將化學基團添加到抗生素分子中，讓抗生素分子變得巨大無比，難以通過前進路途中的縫隙和窟窿抵達其目的地——擬核區域。抗生素分子需要保持一定的大小、形狀和形態，才能擊中靶標。請把它想象成微型導彈，在爆炸之前，它需要登陸堡壘深處，進入毫無守衛之地。如果增加導彈的尺寸，它就無法擊中目標，也就失效了。這正是一些細菌采用的策略。

同時，細菌還有其他更加驚人的防御策略：一些抗生素耐藥菌能夠改變靶標的結構或者形狀。進入細菌內部的抗生素往往致力于尋找特定的形狀和尺寸，它們無法識別出改變后的靶標，因此也無法完成任務。

細菌享受著一種不太明顯的好處。在沒有實驗室、沒有跨國合作、沒有基金贊助，也沒有幾代科學家幸運地推動前代科學家的研究進展和思路的情況下，細菌管理著自身所有的演化機制，發展出更有利的防御和復原能力。它們喜歡簡單得多的決策鏈。簡言之，細菌的功能就是吸收營養并復制自身，這取決于指令鏈。細菌DNA位于擬核內，也就是細菌內部形狀不規則的區域。DNA擁有展開基礎進程的所有必要信息，從復制到代謝一應俱全。更重要的是，這種DNA還擁有在細胞內創造蛋白質的信息。蛋白質由氨基酸分子構成，是埋頭執行細胞功能的主要勞動力。蛋白質發揮著重要的功能，比如在細胞內運輸營養物質，合成重要分子。

一些抗生素靶向這條從DNA發送給蛋白質的指令鏈，目的是破壞這一自然過程，從而導致細菌的細胞死亡。為了避開這種攻擊，一些細菌已經創造出另外一條指令鏈，也就是說，它們創造出替代性蛋白質，來執行生存和復制所需的必要功能。抗生素最終靶向的是原始蛋白質，而不是新蛋白質，就這樣讓細菌逃過一劫。（MRSA就是具有這種特征的細菌，它們遭到抗生素甲氧西林的攻擊時，就用一條新的通路讓自己存活下來。）細菌的多層防御機制是自然界最古老的創造之一，一直在演化，并讓人感到意外。在與人類共同演化發展的歷史長河中，每一個節點它們都領先我們一步，這給人類帶來了災難性后果。以目前的速度發展下去，當我們的抗生素不再奏效時，后果會越發嚴峻。一旦發生，像剖宮產或者門診外科手術這樣的常規操作可能會導致無法醫治的感染。

《耐藥菌小史：一場抗生素與病原體之間的漫長斗爭》，[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼著，金燁譯，中信出版集團·鸚鵡螺2021年5月。