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導(dǎo)語：當(dāng)“最強”抑癌基因P53遇到“最毒”的砒霜...

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砒霜，又稱三氧化二砷（ATO)，據(jù)歷史記載，砒霜是世界上古老的毒物之一。由于技術(shù)上的限制，砒霜中常因混有大量的硫或硫化物而呈紅色，故又稱“鶴頂紅”。古時候常以砒霜作毒藥，中國古典小說《水滸傳》里武大郎死于砒霜，清末的光緒皇帝的死也與砒霜有關(guān)。

然而，砒霜同樣可以作為治病的良藥。早在20世紀(jì)80年代，我國科學(xué)家首次在病人體內(nèi)證明全反式維甲酸（ATRA）對急性早幼粒細胞白血病（APL）有顯著的治療作用。近日，來自上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院盧敏教授研究團隊在cancer cell雜志上發(fā)表的一項研究揭示，砒霜與“最強”抑癌基因P53之間的關(guān)系。

該研究指出，三氧化二砷可以拯救最強抑癌基因P53。有數(shù)據(jù)顯示，至少50%癌癥患者P53發(fā)生突變或喪失功能。而在這項研究中，砒霜中的砷原子竟然能插入發(fā)生結(jié)構(gòu)性突變P53蛋白的DNA結(jié)合域，進而使得有R175H結(jié)構(gòu)性突變p53蛋白轉(zhuǎn)錄活性恢復(fù)，而且僅需很小劑量（0.1ug/ml）就能實現(xiàn)。

Shuo Chen et al. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell (2020).

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013

迄今為止，P53是細胞中最為重要的腫瘤抑制因子之一。P53能夠響應(yīng)細胞內(nèi)外諸多信號, 通過抑制細胞生長、誘導(dǎo)細胞凋亡、促進DNA損傷修復(fù)等過程抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)P53在細胞自噬、細胞代謝, 尤其在葡萄糖代謝中也發(fā)揮重要作用。

p53調(diào)控途徑. Joerger, A. C., & Fersht, A. R. (2016). The p53 Pathway: Origins, Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches. Annual Review of Biochemistry, 85(1), 375–404.

doi:10.1146/annurev-biochem-060815-014710

P53半衰期比較短，蛋白不穩(wěn)定，保持P53自身穩(wěn)定性在腫瘤形成機制中占有重要的地位。P53穩(wěn)定性的調(diào)控主要通過翻譯后修飾進行的，包括磷酸化及泛素化等修飾方式。P53的多個氨基酸殘基能發(fā)生磷酸化修飾，而泛素化修飾能引起P53特異性降解, 使P53在正常細胞內(nèi)維持在一個較低的水平。

TP53錯義突變的密碼子分布情況. Joerger, A. C., & Fersht, A. R. (2016). The p53 Pathway: Origins, Inactivation in Cancer, and Emerging Therapeutic Approaches. Annual Review of Biochemistry, 85(1), 375–404.

doi:10.1146/annurev-biochem-060815-014710

在這項研究中，研究人員從DTP數(shù)據(jù)庫的20861個小分子中篩選出4個化合物，通過優(yōu)先識別折疊P53蛋白的抗體PAb1620檢測發(fā)現(xiàn)，砒霜和KAsO2對有R175H結(jié)構(gòu)性突變p53蛋白的折疊存在促進作用。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，砒霜是通過共價結(jié)合穩(wěn)定結(jié)構(gòu)性突變的p53折疊。且相比于其他化合物，砒霜的穩(wěn)定作用遠超其他化合物。

篩選的4個化合物結(jié)構(gòu).https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013

主要研究結(jié)果.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013

進一步發(fā)現(xiàn)，砷結(jié)合的p53突變體的晶體結(jié)構(gòu)揭示了一個隱蔽的變構(gòu)位點，該位點涉及DNA結(jié)合域內(nèi)鋅結(jié)合位點遠端的三個砷配位半胱氨酸。砷結(jié)合穩(wěn)定了DNA結(jié)合的環(huán)片螺旋結(jié)構(gòu)以及整個β夾心折疊，使p53突變體具有熱穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。在細胞和小鼠異種移植模型中，ATO重新激活突變體p53以抑制腫瘤。

由此可見，用砒霜來靶向p53突變，或?qū)⒊蔀榭鼓[瘤療法的新思路，進行廣泛適用而又個性化的癌癥治療提供了機制基礎(chǔ)。由于我國科學(xué)家將砒霜開發(fā)成為治療急性早幼粒細胞白血病的藥物，有大量的臨床經(jīng)驗可以借鑒，這無疑有助于加快臨床開發(fā)速度。

據(jù)悉，上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院盧敏團隊正在進行研正在抑癌蛋白p53靶向藥物開展臨床試驗。除此之外，已有不少p53靶向藥已經(jīng)進入臨床階段。未來如果一旦新藥成功開發(fā)，將開啟靶向治療新時代。

雖然，三氧化二砷在治療疾病中有很大的前景，用以治療對全反式維甲酸和蒽環(huán)霉素化療無反應(yīng)或復(fù)發(fā)的急性早幼粒細胞白血病，但如果達到0.125-0.25克的三氧化二砷足以致人于死地。諸多研究證實，砷和無機砷化合物可能導(dǎo)致肺癌，膀胱癌，皮膚癌，腎臟癌，肝癌和前列腺癌等。因此，國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）將砷和無機砷化合物歸類為“人類的致癌物質(zhì)”。

不同砷化合物的結(jié)構(gòu).https://doi.org/10.18632/oncotarget.14733

有研究指出，短期和長期接觸砷也會引起其他健康問題，比如經(jīng)常接觸三氧化二砷的工人（例如在金屬煉制廠中工作）、經(jīng)常飲用含有大量砷的水（0.3–0.4 ppm）的居民，以及長期服用砷基藥物的病人。有研究顯示，鑄銅廠的工人比普通群眾患肺癌的機會率高出6-10倍，且女性接觸三氧化二砷可能產(chǎn)生生殖問題，比如高流產(chǎn)率和先天畸形等。無論是通過飲用的食水還是作醫(yī)療用途的藥物，長期攝食三氧化二砷都可導(dǎo)致皮膚癌。

砷的毒性.https://doi.org/10.18632/oncotarget.14733

砷是一種天然元素，因此不可能完全避免。大多數(shù)砷化合物都沒有氣味，因此通常無法確定空氣，食物或水中是否含有砷。不過，仍可通過以下方式可降低暴露率：

1.飲用水

世界各國飲用水標(biāo)準(zhǔn)中砷的含量都有標(biāo)準(zhǔn)，且在逐年降低。我國定為飲用水中砷的含量不超過0.01mg/L。如果您的飲用水來自公共來源，則可以與當(dāng)?shù)氐墓┧到y(tǒng)聯(lián)系，以了解飲用水中某些物質(zhì)（包括砷）的含量。如果是從井等私人來源獲得水，則可能需要由信譽良好的實驗室對水進行砷含量測試。

與諸如湖泊或水庫等地表水相比，來自井等地表水的飲用水中的天然砷含量往往較高。若生活在水中砷含量高的地區(qū)，可考慮使用其他飲用水來源，例如瓶裝水。值得注意的是，普通家用濾水器是不能有效去除砷。

2.食物

有些食物自然比其他食物含有更多的砷，比如海鮮和大米以及大米制品。其中，大米和大米產(chǎn)品是一個特別值得關(guān)注的問題。FDA已建議將嬰兒大米中的無機砷限制為100 ppb。同時，建議應(yīng)食用多種食物以均衡飲食，其中包括大米以外的谷物，比如小麥，大麥和燕麥。這可以幫助限制因過多食用任何一種食物而對健康產(chǎn)生的任何影響。另外，科學(xué)家對果汁（尤其是蘋果汁）中的砷含量提出了擔(dān)憂。美國兒科學(xué)會建議限制所有甜味飲料（包括果汁）的攝入。

3.工作

過去，砷是許多農(nóng)藥和除草劑中的常見成分，生活在周圍的人群可能會接觸到較高水平的砷。自1993年以來，無機砷化合物就沒有在美國用于農(nóng)藥，而自2013年起，有機化合物已從農(nóng)藥中逐步淘汰。如今，在銅或鉛冶煉和木材處理環(huán)境中，仍可能發(fā)生砷暴露。

另外，木材防腐劑和玻璃工廠等工業(yè)建筑會污染附近的空氣，土壤和水。冶煉廠附近，農(nóng)田或果園附近使用砷殺蟲劑的社區(qū)也可能受到土壤污染。燃燒化石燃料（例如煤）和煙草也可以向空氣中釋放少量砷。因此，減少或防止接觸的方法包括使用個人防護設(shè)備（包括面罩）和更安全的工作習(xí)慣，以限制暴露。

綜上，三氧化二砷和全反式維甲酸聯(lián)合使用，已經(jīng)成為很多APL患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。當(dāng)三氧化二砷遇上“最強”抑癌基因P53，竟然也能將其拯救。隨著砷劑抗腫瘤分子機制的進一步明了和臨床經(jīng)驗的不斷積累，砷這類傳統(tǒng)中藥將會使越來越多的腫瘤患者受益。

來源：梅斯醫(yī)學(xué)綜合報道

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