原創 黃英男 金文婷等 SIFIC感染官微

作者：黃英男 金文婷 馬玉燕

審閱：胡必杰 潘玨

一、病史簡介

患者男性，57歲，江蘇人，2020-11-05入住中山醫院感染病科。

主訴：咳嗽咳痰2月。

現病史：

2020-06-01 患者無明顯誘因出現咳嗽咳痰、痰中帶血，無發熱、氣促等，就診社區醫院，行胸部CT見兩肺散在感染，右肺中葉為主；予頭孢類+左氧氟沙星抗感染3周余；2020-06-29復查胸部CT：兩肺感染性病變，右肺中葉節段性實變伴支擴，較治療前新增左側少許病灶。

2020-07-03 就診于當地市中醫院查血常規：WBC 5.34*10^9/L，N 60.7%，痰涂片及培養陰性，予莫西沙星、哌拉西林抗感染，癥狀無好轉；2020-07-09 行支氣管鏡：各級管腔未見明顯狹窄及新生物，右肺上葉較多分泌物；灌洗液mNGS：尖端賽多孢（種嚴格序列數60）。考慮合并真菌感染可能，予伏立康唑0.2g bid+環丙沙星抗感染，2020-07-27 復查胸部CT較前相仿。2020-08-04患者咳嗽咳痰癥狀好轉，2020-08-07出院，繼續口服伏立康唑抗真菌。

2020-09-07復查胸部CT：兩肺多發支氣管擴張伴感染，右側較07-27大致相仿，左側有新增病灶。09-12考慮抗真菌效果不佳，停用伏立康唑。

2020-11-04 就診我院，查血常規 WBC 5.38X10^9/L，N 62.2%；ESR 18mm/H；CRP 2.6mg/L；T-SPOT 4/4（陰性/陽性對照0/778），血隱球菌莢膜抗原、G試驗均陰性，為進一步診治入院。

既往史：支氣管擴張病史30余年；2002年曾患肺結核，抗結核1年半。否認高血壓、糖尿病、心臟病等病史。

二、入院檢查(2020-11-05)

【體格檢查】

T：36.8 ℃ P：82 次/分 R：22 次/分 BP：136/97mmHg。

精神可，淺表淋巴結未及腫大，雙肺未及干濕啰音，心律齊，腹軟，無壓痛，雙下肢不腫。

【實驗室檢查】

血氣分析（不吸氧）：PaO2 69.0 mmHg，PaCO2 20.0 mmHg。

血常規：WBC 6.87X10^9/L，N 75.7%，HB132g/L，PLT 219X10^9/L。

炎癥標志物：ESR 47 mm/H，hs-CRP 16mg/L，PCT 0.03 ng/ml。

生化：ALT/AST/AKP/GGT 8/17/90/20 U/L，sCr 86 μmol/L。

Ig定量：IgE 271 IU/ml，IgA、IgG、IgM正常。

自身抗體、腫瘤標志物均陰性。

細胞免疫：CD4/CD8 1.7，CD4 323 cells/μl，CD8 185 cells/ul。

【輔助檢查】

胸部CT（2020-11-05）：兩肺多發結片灶（部分GGO），炎性病變可能，兩肺局部支擴伴感染。

三、臨床分析

病史特點：患者中年男性，慢性病程，主要表現為咳嗽咳痰及少量痰血；炎癥標志物輕度升高，胸部CT見兩肺支氣管擴張伴感染；常規抗感染效果不佳；支氣管鏡灌洗液mNGS提示尖端賽多孢菌，伏立康唑治療后吸收不明顯，既往有支氣管擴張病史，診斷及鑒別診斷考慮如下：

1、支氣管擴張伴感染，病原學考慮如下：

真菌感染：患者慢性病程，肺泡灌洗液提示尖端賽多孢菌，需考慮真菌感染可能。但尖端賽多孢菌廣泛存在于環境中，主要感染免疫抑制人群，本患者伏立康唑治療后效果肺部滲出吸收不明顯，不排除檢測結果為污染菌可能，需進一步完善痰涂片+培養、痰mNGS檢測等進一步明顯病原體。

細菌性肺炎：患者有支氣管擴張病史，需考慮肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等細菌感染，但患者喹諾酮類以及哌拉西林治療后無明顯好轉，為不支持點，但也不排除為耐藥菌感染。可進一步完善痰培養等檢查尋找病原學依據。

分枝桿菌感染：患者慢性咳嗽咳痰，痰中帶血，既往曾有肺結核病史，需考慮結核及非結核分枝桿菌感染，但患者TSPOT.TB陰性，影像學表現無典型粟粒性病灶或樹芽征等，外院肺泡灌洗液未提示檢出相關序列，支持依據不多，入院后可反復送檢痰抗酸涂片及分枝桿菌培養、痰mNGS進一步尋找分枝桿菌感染依據。

諾卡菌、放線菌：二者均可以引起慢性感染。諾卡菌感染一般發生于免疫抑制者，弱抗酸染色陽性；放線菌是人體正常菌群，感染可發生免疫正常者，多為混合感染的一部分；病灶為特征性的堅硬的炎性包塊，需依據病理診斷。可進一步完善病原病理學檢查以明確。

2、肺腫瘤合并感染：中年男性，反復咳嗽咳痰，痰中帶血，需警惕肺腫瘤引起支氣管阻塞合并感染可能，但患者腫瘤標志物不高，外院支氣管鏡未見明顯新生物，無明確腫瘤提示，暫不考慮。

四、進一步檢查、診治過程和治療反應

2020-11-06 留取痰標本送檢微生物涂片+培養全套。

2020-11-07 留取痰標本送檢mNGS。

2020-11-10 留取痰標本送檢微生物涂片+培養全套。

2020-11-11 行支氣管鏡：氣管及各支氣管管腔通暢，粘膜光滑。于右中葉內側段行肺泡灌洗，灌洗液送微生物涂片+培養全套及mNGS檢測。

2020-11-11 痰mNGS （11-07送檢，科研標本檢驗略有延遲） ：檢出尖端賽多孢霉序列（種嚴格序列數30）。予伏立康唑200mg q12h抗真菌治療。

2020-11-13 痰（11-06送檢）曲霉培養陰性。

2020-11-14 痰（11-10送檢）和支氣管灌洗液（11-11送檢）曲霉培養均報告尖端賽多孢生長。灌洗液（11-11送檢） mNGS檢出尖端賽多孢霉序列（種嚴格序列數108）。

2020-11-17 測伏立康唑谷濃度0.8mg/L。次日調整用藥為伏立康唑300mg q12h；痰（11-13送檢）曲霉培養：尖端賽多孢陽性，

2020-11-22 復查伏立康唑谷濃度2.4 mg/L。患者訴咳嗽咳痰明顯好轉。

2020-11-26 予出院，繼續伏立康唑300mg q12h口服

出院后隨訪

2020-12-11門診隨訪，患者訴咳嗽咳痰進一步好轉，未再出現痰血。胸部CT：兩肺多發結片灶（部分GGO），兩肺局部支擴伴感染，較前片20-11-06右下肺病灶有吸收。

2020-12-15送檢痰曲霉培養，12-18仍未見生長。目前繼續治療中……

五、最后診斷與診斷依據

最后診斷：

支氣管擴張伴感染（尖端賽多孢菌引起）

診斷依據：

患者中年男性，有支氣管擴張基礎；慢性病程，主要表現為咳嗽咳痰及少量痰血；炎癥標志物輕度升高，胸部CT見兩肺支氣管擴張伴感染；一般抗感染效果不佳；反復痰培養、灌洗液培養及mNGS示尖端賽多孢菌；外院抗真菌效果不佳考慮跟藥物濃度低有關，調整伏立康唑劑量后癥狀好轉，炎癥標志物下降，復查CT病灶吸收，故支氣管擴張伴尖端賽多孢菌感染診斷成立。

六、經驗與體會

尖端賽多孢菌是賽多孢子菌屬中引起人類感染的主要病原體，該屬其他成員還包括微孢假阿利什菌，橙黃賽多孢子菌，波氏假阿利什菌（波氏賽多孢子菌，有性型尖端賽多孢子菌）和德氏賽多孢子菌。不同的菌種藥敏性不同，故需鑒定到種。尖端賽多孢菌在環境中廣泛分布，如沼澤，池塘，土壤里等等。

尖端賽多孢菌可以引起肺炎，播散性感染及溺水患者的腦膿腫。感染主要通過吸入分生孢子引起，也可以通過皮膚或眼睛直接接種引起。在免疫正常的人群中，尖端賽多孢菌主要引起局部感染，如足菌腫以及角膜接觸引起的角膜炎；對于血液系統惡性腫瘤，實體器官或造血干細胞移植的患者以及接受糖皮質激素治療的患者，尖端賽多孢菌具有血管侵襲性，可引起肺炎及廣泛播散的膿腫。在移植患者中，尖端賽多孢子菌為非曲霉性真菌感染常見機會性真菌病原體，占25%，僅次于毛霉和鐮刀菌。本患者無腫瘤等免疫抑制基礎，但肺部存在支氣管擴張，局部免疫力有下降，可能是尖端賽多孢均感染的重要因素。查閱文獻，囊性纖維化及非囊性纖維化支氣管擴張患者均有本菌感染的報道。

尖端賽多孢菌引起的肺部感染癥狀不具有特異性，常為咳嗽、咳痰，痰中帶血絲等，重癥可有發熱咯血等癥狀。影像學上，結節、空洞和肺葉浸潤是常見的表現，與曲霉感染類似。診斷依賴于受累組織中的生長，以及病理學檢查證實組織中有隔菌絲的侵襲：由于組織中賽多孢菌屬與曲霉難以鑒別，故培養證據必不可少。由于環境病原體可能僅為污染或定植，組織入侵的證據也是必要的。本患者新進有咯血癥狀，影像學提示病灶進展，反復病原學檢測均僅提示本菌（培養半定量結果為1+~2+），伏立康唑治療后好轉，尖端賽多孢菌感染證據充分，唯一缺憾為未行組織病理學檢查。

侵襲性尖端賽多孢菌感染死亡率約為50%。尖端賽多孢菌對兩性霉素，棘白菌素和部分唑類具有耐藥性。伏立康唑是賽多孢子菌屬的首選藥物，泊沙康唑也可以用于該感染。基于體外數據，伏立康唑聯合特比萘芬具有協同作用。伏立康唑治療期間，藥物谷濃度需大于2mg/L，用藥時間至少6個月，但有效率因感染部位而異。本患者外院用藥時間較短，未及病灶明顯吸收即停藥，導致患者病情反復。我院進一步明確病原學診斷，并通過藥物濃度檢測調整用藥劑量后，患者病情明顯好轉。

近年來，中山醫院感染病科共收治4例尖端賽多孢菌感染患者，宏基因二代測序（mNGS）均快速精準地檢出了該病原體的核酸序列，除1例因入院前已使用伏立康唑治療外，其余3例均經過我院真菌培養驗證，顯示出很高的敏感性及特異性。尤其是對于本患者外院伏立康唑治療效果不佳的情況，明確的病原學診斷給治療增添了信心，指導抗菌藥物合理應用。由于本病原體感染不常見，臨床通常對其認識度不高，希望能通過本例患者提高各位同道對本病原體感染的警惕。

參考文獻

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