科學(xué)家針對(duì)新冠病毒及致病機(jī)理的研究在持續(xù)深入，關(guān)于新冠肺炎患者器官損傷背后分子層面的“面紗”也在逐漸揭開(kāi)。

北京時(shí)間1月9日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了由西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的研究人員共同完成的一項(xiàng)研究，題為“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”。 研究報(bào)告了2020年初因新冠肺炎去世的患者體內(nèi)多器官組織樣本中蛋白質(zhì)分子病理全景圖，有助于較深入認(rèn)識(shí)新冠致死機(jī)理，及對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)的干預(yù)治療。

這是在全球范圍內(nèi)第一次從蛋白質(zhì)分子水平上，對(duì)新冠病毒感染人體后多個(gè)關(guān)鍵器官做出的響應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)和系統(tǒng)的分析，為臨床工作者和研究人員制定治療方案、開(kāi)發(fā)新的藥物及治療方法提供了線索和依據(jù)。

西湖大學(xué)郭天南特聘研究員、武漢協(xié)和醫(yī)院胡豫教授、夏家紅教授和西湖大學(xué)朱怡副研究員為該論文的共同通訊作者。武漢協(xié)和醫(yī)院聶秀教授、郭天南課題組博士生錢(qián)鎏佳和孫瑞、協(xié)和醫(yī)院黃博和董小川、郭天南課題組科研助理肖琦，以及西湖歐米（杭州）生物科技有限公司的張秋實(shí)為共同第一作者。

郭天南實(shí)驗(yàn)室稱(chēng)，這項(xiàng)研究相當(dāng)于研究團(tuán)隊(duì)將醫(yī)生在顯微鏡下看到的人體感染新冠后細(xì)胞組織的改變放大了數(shù)萬(wàn)倍，達(dá)到蛋白質(zhì)分子層面，“看”清楚是哪些分子的改變導(dǎo)致人體器官的病變和衰竭。

論文顯示，研究團(tuán)隊(duì)收集了19例COVID-19去世患者的肺、脾、肝、心臟、腎臟、甲狀腺和睪丸等7種器官共144份組織樣本。這19例COVID-19患者全部死新冠肺炎或呼吸衰竭，其中7例并發(fā)晚期多器官功能障礙綜合征(MODS)。同時(shí)，他們還收集了來(lái)自56例非COVID-19患者的74份對(duì)照組織樣本。

通過(guò)鏡下的病理學(xué)檢查，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)患者的肺部出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷、肺纖維化、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及血栓形成等病理改變，脾臟白髓萎縮，肝臟發(fā)生脂肪化生和部分病例出現(xiàn)梗死，心臟發(fā)生心肌水腫及間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，腎臟發(fā)現(xiàn)急性腎小管損傷。

基于高壓循環(huán)技術(shù)（PCT）及TMT標(biāo)記結(jié)合鳥(niǎo)槍法蛋白質(zhì)組技術(shù)的質(zhì)譜數(shù)據(jù)采樣以及組學(xué)數(shù)據(jù)分析，研究團(tuán)隊(duì)共鑒定了11394個(gè)人源蛋白質(zhì)分子，繪制出新冠危重癥死亡患者的多器官蛋白分子全景圖。與非新冠患者的對(duì)照組織樣本比較后發(fā)現(xiàn)，去世患者樣本組的5336個(gè)蛋白質(zhì)發(fā)生了改變。

其中，在上述7種器官組織中，研究團(tuán)隊(duì)在脾臟紅髓里未鑒定到明顯改變的蛋白，而肝臟里改變的蛋白數(shù)量最多(N=1970)。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這意味著新冠肺炎致死患者中肝臟受到的損傷可能比較大。

值得一提的是，在新冠病毒入侵人體的過(guò)程中，病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2蛋白，人體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的一個(gè)蛋白）是與入侵“鑰匙”刺突蛋白結(jié)合的受體。研究團(tuán)隊(duì)這項(xiàng)分子研究發(fā)現(xiàn)，ACE2蛋白的數(shù)量在新冠患者各類(lèi)器官中與非新冠病人并無(wú)顯著差別。但另一個(gè)蛋白，即幫助病毒進(jìn)入細(xì)胞相關(guān)的組織蛋白酶L（CTSL），在新冠患者肺部卻明顯增多。

研究認(rèn)為，這提示ACE2的表達(dá)水平并沒(méi)有在新冠致死患者中出現(xiàn)改變，僅僅是新冠病毒進(jìn)入人體的一個(gè)通道，CTSL卻可能是阻斷病毒入侵的潛在治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)多種器官的生理功能、病理形態(tài)與蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)比較研究，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)肺部蛋白出現(xiàn)改變，包括與病毒增殖相關(guān)、參與肺纖維化病理過(guò)程及降解病毒限制因子的蛋白。蛋白組學(xué)同時(shí)顯示，肺部和脾臟表現(xiàn)出以免疫檢查點(diǎn)蛋白的上調(diào)及T細(xì)胞富集蛋白的下調(diào)為分子特征的適應(yīng)性免疫反應(yīng)抑制，且脾臟的T，B等淋巴細(xì)胞減少也印證了該分子特征。

另外，雖然從臨床病理學(xué)來(lái)看只有肺部發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的纖維化病變，但蛋白組學(xué)結(jié)果卻顯示，肝臟、腎臟等器官也有組織纖維化的先兆。這提示對(duì)已恢復(fù)健康的危重癥新冠病人而言，需要對(duì)“多器官纖維化”這一可能出現(xiàn)的后遺癥進(jìn)行預(yù)防和采取提前干預(yù)。

值得一提的是，在此次大流行中，男性感染及死亡率更高、新冠病毒損傷男性生殖功能等研究觀點(diǎn)此前也頗受關(guān)注。郭天南等人此次也找到了在新冠患者的睪丸組織中發(fā)生明顯改變的10個(gè)蛋白，它們的功能與膽固醇合成抑制、精子活性降低和Leydig細(xì)胞特異標(biāo)記物減少緊密相關(guān)。其中Leydig細(xì)胞與男性雄性激素合成及分泌緊密相關(guān)，提示男性新冠患者的生育能力可能受到影響。

研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)提醒研究局限性，這些研究是基于新冠死亡患者的組織樣本，然而在輕癥及重癥患者中是否會(huì)出現(xiàn)同樣變化，以及這樣的變化是否可逆，還需要進(jìn)一步研究。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00004-0