文/陳根

小分子藥物靶向治療，是繼傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療之后，對癌癥進(jìn)行精準(zhǔn)治療的手段。針對明確的致癌位點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)的靶向藥物，可以對癌細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)殺滅。可以說，小分子靶向治療藥物，改寫了癌癥的治療范式。

眾所周知，在人體內(nèi)有原癌基因和抑癌基因。原癌基因突變后，就會編碼癌蛋白，誘發(fā)癌癥；而抑癌基因突變，會導(dǎo)致抑癌蛋白失去抑制癌癥形成和發(fā)展的能力。TP53是癌癥中最常見的突變基因，且TP53突變通常與癌癥患者預(yù)后不良有關(guān)，但至今，科學(xué)界尚未建立突變型p53（mp53）靶向治療方案。

靶向治療TP53突變的主要挑戰(zhàn)，包括失活的異質(zhì)機(jī)制和缺乏廣泛適用的變構(gòu)位點(diǎn)。而現(xiàn)在，上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院和牛津大學(xué)聯(lián)合的研究團(tuán)隊(duì)則在《細(xì)胞》中發(fā)布了其最新的研究成果，突破了一直以來桎梏靶向治療TP53的挑戰(zhàn)。

研究人員報(bào)告了小分子的鑒定，包括三氧化二砷（ATO），一種治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的既定藥物，作為拯救結(jié)構(gòu)性p53突變的半胱氨酸反應(yīng)性化合物。

砷結(jié)合的p53突變體的晶體結(jié)構(gòu)揭示了一個(gè)隱秘的變構(gòu)位點(diǎn)，涉及鋅結(jié)合位點(diǎn)遠(yuǎn)端的DNA結(jié)合域內(nèi)的三個(gè)砷配位半胱氨酸。砷結(jié)合穩(wěn)定了DNA結(jié)合環(huán)片螺旋基序以及整個(gè)β夾心折疊，賦予p53突變體熱穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。

在細(xì)胞和小鼠異種移植模型中，ATO重新激活突變體p53用于腫瘤抑制。血液腫瘤的研究顯示，ATO顯著延長了小鼠的中位生存時(shí)間，而實(shí)體瘤研究也顯示，小鼠的腫瘤體積僅為對照組的10%左右。以上的研究表明，ATO確實(shí)有強(qiáng)烈的抑癌作用。

可以說，此次的研究結(jié)果為重新調(diào)整ATO靶向p53突變以廣泛應(yīng)用但個(gè)性化的癌癥治療提供了機(jī)制基礎(chǔ)。更有趣的是，在研究中出現(xiàn)的ATO，也就是聞名已久的砒霜，當(dāng)砒霜與癌癥狹路相逢，以毒攻毒似乎又有了新的解釋。