原創 生物世界 Bio生物世界 收錄于話題#奇文共賞41#腫瘤治療59

撰文 | nagashi

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

隨著人類平均壽命的延長以及環境污染的加劇，癌癥的發病率也在逐年上升。癌癥的發生發展與許多因素相關，比如年齡、生活習慣和生活環境等等，但實際上，相對于自然界中的其他動物，人類罹患癌癥的風險要大得多！

最直觀的一個例子就是，與基因相似度高達99%的人類近親——黑猩猩相比，即使沒有已知的風險因素，如遺傳傾向或吸煙等，人類表現得更容易發展為晚期癌癥。

那么，造成這一現象的具體原因又是什么？

2020年12月8日，美國加州大學圣地亞哥分校的研究人員在 FASEB BioAdvances 雜志上發表題為：Human-specific polymorphic pseudogenization of SIGLEC12 protects against advanced cancer progression 的研究論文，對這一現象做出了解釋。

這項研究表明，人類特有的進化基因突變可能是造成人類癌癥高發的原因之一。研究發現，人類進化過程中，一個名為 SIGLEC12 的基因已在三分之二的人被淘汰，但對于其余三分之一的人來說，這個基因已經失去控制，并使得他們罹患晚期癌癥的風險增加了一倍！

Siglecs是一類細胞表面受體家族，通常在固有免疫細胞上表達，且常常帶有唾液酸（Sias）的結合配體。大多數CD33相關的Siglecs（CD33rSiglecs）具有免疫抑制功能，調節免疫細胞的多種信號通路，進而影響免疫細胞的活化。

SIGLEC12基因編碼在上皮細胞上表達的Siglec‐12蛋白，具有幾個獨特的人類特征：①固定的純合錯義突變，使其天然配體識別功能失活；②多態移碼突變使得全球60%-70%的人不表達這一蛋白；③基因組特征顯示出一種傾向于假基因的狀態的負選擇性掃描。

實際上，在正常情況下，編碼這種功能失調蛋白質的基因會隨著時間的推移而被身體清除，這也使得全球大約三分之二的人體內并不會產生Siglec-12蛋白。但該基因在剩下1/3的人群中仍然存在，且長期以來SIGLEC12基因對人類晚期癌癥發生率的影響一直未被人所知。

在一項對正常和癌變組織樣本的研究中，研究團隊發現，與不能產生Siglec-12蛋白的人相比，大約三分之一仍能產生Siglec-12蛋白的人一生中罹患晚期癌癥的風險是前者的兩倍多。

研究團隊發現，盡管失去了典型的唾液酸結合，Siglec‐12仍然招募Shp2并加速小鼠的腫瘤生長。因此，研究團隊假設功能障礙的Siglec‐XII促進了人類癌癥的進展，這與已知的Shp2‐依賴性癌癥的致瘤特征相關。

Siglec-12誘導表達的基因與癌癥惡化有關

研究團隊使用免疫組化方法檢測組織芯片上Siglec‐12的表達，并將Siglec‐12轉染到PC‐3前列腺癌細胞，并測定富含Siglec‐12的基因的轉錄。此外，他們還確定了四種不同癌癥隊列的基因組SIGLEC12狀態。最后，建立了人尿上皮細胞的點陣分析，以確定Siglec‐12的表達量與非表達量。

研究結果表明，過表達的SIGLEC12無癌細胞系豐富了與癌癥進展相關的基因的轉錄。雖然Siglec‐12如預期的那樣在30-40%的正常上皮細胞中檢測到，但在約80%的晚期癌中表現為強表達。

Siglec‐12在癌組織中的表達增強

值得注意的是，超過80%的晚期結直腸癌患者具有功能表達的SIGLEC12等位基因，這些患者的預后比其他沒有該基因的患者更糟糕。這意味著，晚期癌癥更可能發生在那些基因組具有完整的SIGLEC12基因的個體中。

SIGLEC12基因狀態與頻率和晚期癌癥疾病進展的相關性

與此同時，研究人員還在小鼠身上驗證了這一發現。他們構建了能穩定表達Siglec-12蛋白的腫瘤細胞系，并將其接種到小鼠模型上，與不表達Siglec-12蛋白的對照組相比，前者的腫瘤生長速度要快得多。

對此，文章的通訊作者Nissi Varki博士表示：“這些結果表明，仍能產生這種蛋白質的少數人罹患晚期癌癥的風險要比普通人要大得多。”

人類Siglec-12的進化史

總而言之，這項研究表明SIGLEC12基因的異常表達是導致部分人群晚期癌癥高發的罪魁禍首之一，更重要的是，這一發現對癌癥患者的預后、診斷和治療都有重要意義。

如今，文章的通訊作者Nissi Varki博士等人已經開發出一種尿液測試，可以用來檢測癌癥患者是否表達Siglec-12蛋白。未來他們將進一步開發針對Siglec-12蛋白的抗體，以此選擇性地將化療藥物輸送到SIGLEC12基因的異常表達的腫瘤細胞，而不會對其他正常組織細胞造成損傷。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1096/fba.2020-00092

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